科学家利用遗传学研究肿瘤的过去

对于某些类型的癌症患者，诊断可能发生在晚期。虽然肿瘤在不被注意的情况下生长，但它会积累数百到数千个突变，这使得研究晚期癌症的科学家很难找出哪些突变导致了癌症早期阶段的肿瘤生长。了解更多在癌症发展过程中发生的遗传事件，可以帮助科学家设计出更真实的细胞和动物模型，甚至开发出更好的方法来及早发现和治疗癌症。

现在，麻省理工学院博德研究所、哈佛大学、麻省总医院(MGH)和俄亥俄州立大学的一组癌症研究人员已经证明，他们就像考古学家通过检查埋藏的文物来重建一个社会的历史一样，可以通过检查肿瘤基因景观的模式来揭示它的过去。他们建立了一个分析方法这使得研究人员可以通过分析肿瘤的外显子组(基因组的蛋白质编码部分)来拼凑晚期肿瘤的突变历史。

该团队在头部和头部两种亚型的数据上验证并测试了他们的方法颈部癌症其中一个与人乳头瘤病毒(HPV)暴露有关，另一个与之无关。他们确定了与疾病早期阶段相关的某些驱动事件，这些事件以前没有被其他方法发现，以及其他与侵袭性相关的重要分子事件肿瘤的生长。通过这种方法产生的对肿瘤过去的更深入的了解，可以帮助指导癌症筛查、预防和精确治疗的新策略，重点关注患者的特定肿瘤。

这项技术被称为PhylogicNDT，详情见自然癌症，并免费提供给科学界。

“这种方法应该成为我们工具箱中任何时候分析癌症样本的工具之一，以及寻找突变特征和驱动突变的方法，”共同资深作者、癌症基因组主任Gad Getz说计算分析他是Broad癌症项目的成员，哈佛医学院的病理学教授，MGH癌症中心的肿瘤学主席Paul C. Zamecnik。

“利用外子组数据重建遗传事件顺序的能力为分析肿瘤类型开辟了新的途径，而这些类型实际上还没有以这种方式进行过任何细节的研究，”格茨实验室成员、波士顿大学医学院计算医学副教授Ignaty Leshchiner说。“我们的方法有可能通过识别可能决定患者预后或对治疗反应的早期、有影响的突变，有朝一日改善患者的护理。”

在外显子组中发现线索

为了了解肿瘤的历史，科学家们经常将其DNA与肿瘤起源的癌前病变的DNA进行比较。但对于许多类型的癌症来说，很难从这样的病变中获得样本，要么是因为它们位于身体深处，无法被检测到，要么是因为不清楚应该对什么进行采样。

Getz和他的同事们假设，他们可以通过使用巧妙的计算策略分析来自更成熟肿瘤的DNA来推断这些癌症的早期遗传进展。他们开发了PhylogicNDT来寻找肿瘤外显子组中拼写错误和额外或缺失的DNA片段的模式。

该方法部分依赖于癌症基因组复制大块DNA的趋势，甚至完全复制自己，产生继续产生突变的多个基因组拷贝。考虑到已知的突变率，PhylogicNDT可以分析外显子组数据，并比较肿瘤基因组的这些重复部分，然后重建突变事件的最可能顺序。

研究人员使用PhylogicNDT研究了数百名hpv阴性头颈部患者的肿瘤DNA鳞状细胞癌(HNSCC)，这是一种与烟草和烟草相关的亚型使用酒精。他们重建了遗传事件，这与基于癌前病变的疾病模型的数据相似，验证了他们的方法。他们还发现了额外的驱动突变，这些突变只能用当今先进的测序技术推断出来。

肿瘤的时间表

在验证了他们的方法之后，研究人员随后用它分析了100多个HPV阳性的HNSCC肿瘤，这些肿瘤是由HPV病毒将其遗传物质整合到宿主基因组中引起的。这些肿瘤也比hpv阴性肿瘤生长得更快，通常在晚期才被诊断出来，此时可识别的癌前组织不再存在。

研究小组发现，这种病毒可以在患者确诊前几年甚至几十年就整合到宿主基因组中，并且随着肿瘤的生长，它可以在肿瘤基因组的不同点继续整合。他们的分析还发现了在hpv阴性肿瘤中发现的一些相同的突变，以及一些生长更快的类型所特有的突变。

在两种HNSCC亚型中，科学家们观察到基因组翻倍的例子，在诊断前很多年产生了四个拷贝而不是两个。令人惊讶的是，他们还发现了一些有三个基因组拷贝的病例，其中一个加倍的拷贝后来被删除了，这些肿瘤更具攻击性，更有可能抵抗治疗。

“这些见解使我们能够将突变时间的信息与肿瘤进展和生存差异，”Leshchiner说。

研究人员希望PhylogicNDT可以帮助其他人了解缺乏早期组织样本的其他癌症类型，或者在罕见癌症的情况下，几乎没有任何可用的组织样本。此外，这些计算方法可以减轻对细胞或动物进行详尽的实验研究的需要，这些实验研究依赖于反复试验来找出哪些事件的组合会导致癌症。该方法还可以应用于许多现有的癌症外显子组序列数据集，以丰富对这些疾病的已知知识。