2023年4月19日

对游离脂肪酸的系统研究揭示了其在代谢性疾病中的新作用

研究人员已经开发出一种名为FALCON的技术来分析游离脂肪酸对任何细胞类型的影响，并发现当细胞处于高脂肪环境中时，2型糖尿病基因可能会进一步增加患糖尿病的风险。

高水平的脂肪分子叫做游离脂肪酸血液中有几种疾病的常见危险因素，包括2型糖尿病和癌症。学习脂肪酸与体内细胞的相互作用可以帮助研究人员更好地了解导致疾病的生物机制，并开发新的治疗方法。然而，直到最近，还没有办法系统地研究不同脂肪酸在细胞中的作用。

现在，来自麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所成员Anna Greka实验室的研究人员开发了一个名为FALCON(脂肪酸综合本体论库)的平台，可以系统地描述各种不同的游离脂肪酸对任何感兴趣的细胞类型的影响，包括疾病的细胞模型。

该方法，在一项研究中描述细胞代谢，允许科学家将细胞暴露于大量的游离脂肪酸中，模拟体内的条件，并测量细胞的基因活性、形状或形态、存活、脂肪组成和其他关键特征的变化。

科学家们用他们的方法对人类胰腺细胞(一种2型糖尿病的细胞模型)进行了研究，发现一些单不饱和脂肪酸——长期以来被认为对健康有益——实际上对细胞是有毒的。这一发现表明，传统的脂肪酸分类方法可能无法准确反映这些分子在健康和疾病状态下对细胞的作用。根据他们的数据，研究小组提出了一种对分子进行分类的新方法。

通过广泛调查细胞暴露于或被脂肪酸“干扰”时的基因活性，科学家们还发现了与2型糖尿病风险相关的基因，这些基因在暴露于脂肪酸后显示出活性的改变。科学家们说，这些基因可以解释为什么血液中的高脂肪水平会增加那些遗传上易患糖尿病的人患糖尿病的风险。

此外，由于FALCON同时分析了大量脂肪酸库的作用，该团队能够将注意力集中在一个有助于调节分子毒性作用的基因上。其他方法没有发现这种基因，因为它们要么只考虑遗传风险，而没有考虑脂质(脂肪分子)的影响，要么只使用一种脂肪酸，棕榈酸，作为有毒脂质的代表。

“FALCON使我们能够整合环境暴露和遗传风险的影响，从而获得对代谢性疾病机制的新见解。如果没有这种方法，我们就不会发现仅在与糖尿病和细胞暴露的脂质环境相关的基因联系中起作用的关键调节因子，”医学博士朱莉安娜·科罗尔·弗里德说。布罗德大学、哈佛医学院和麻省理工学院的一名学生，也是该研究的第一作者之一。

“这项研究背后的想法是开发一种系统的方法来研究不同脂肪酸在任何感兴趣的细胞类型中诱导的表型。我们很高兴，FALCON已经激励其他人在他们自己的系统中探索这个概念，”该论文的第一作者之一、布罗德研究所的访问博士后尼古拉斯·韦德(Nicolas Wieder)说。

来自Broad和其他机构的许多合作者为这项工作做出了贡献，包括Broad研究所的成员Beth Stevens，她也是哈佛医学院的副教授和波士顿儿童医院的研究员，以及Broad研究所的科学家Anne Carpenter，她也是成像平台的高级主管和Cell Painting的联合开发者，Cell Painting是一种基于图像的细胞分析技术，是FALCON平台的一部分。

一项技术起飞

以前的研究一次只测试几种脂肪酸，所以Greka实验室开始开发FALCON来大规模研究它们。为了做到这一点，Wieder、Coraor Fried和同事们克服了一个重要的障碍:他们找到了一种方法，利用现有的高通量系统，将不溶于水的脂肪酸输送到细胞中，其浓度与人类血液中的浓度相似。

“我们的团队使用可扩展的方法研究基本的细胞机制，对膜蛋白特别感兴趣。我们仍然不了解蛋白质是如何与它们附近的脂质相互作用来调节它们的行为的，因为脂质很难研究，尤其是在规模上。这项研究的资深作者、哈佛医学院副教授、布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的医生格雷卡说:“我们科学知识上的差距是猎鹰的灵感来源。”

研究人员使用FALCON研究了61种脂肪酸对人类胰腺细胞的影响。他们发现，其中20种分子会导致与2型糖尿病相关的毒性作用。

其中超过一半是单不饱和脂肪酸，对细胞有惊人的影响。例如，有些甚至比饱和脂肪酸毒性更大，因为它们增加了细胞膜的刚性。一些脂肪酸在不同的细胞类型中表现出不同程度的毒性。

“单不饱和脂肪酸并不是一组能引起相似表型的脂肪酸，”Coraor Fried说。“有一些看起来是中立的或保护的，而有一群单不饱和脂肪酸这似乎是有毒的。”她补充说，这一发现为研究脂肪酸在不同细胞类型和疾病模型中的作用开辟了一条新的途径。