治疗可以寻求和破坏强效阿片类药物治疗过量

斯克里普斯研究中心的化学家设计了一种新的治疗方法，可以改变强效阿片类药物卡芬太尼的分子结构，使阿片类药物失活，逆转卡芬太尼过量。该化合物在一ACS药理学与转化科学2023年4月17日发表的一篇论文，尚未在人体中进行研究，其作用方式与现有的阿片类药物过量治疗方法完全不同。

卡芬太尼的药效比吗啡强1万倍，比芬太尼强100倍，是最致命的阿片类药物之一。它通常只被用作镇静剂大型动物像大象和犀牛一样，但它是已知的添加到街头毒品，误食或用于恐怖袭击。

“对于该领域来说，想出对抗卡芬太尼等令人难以置信的强合成阿片类药物的方法是一个巨大的挑战，”资深作者、斯克里普斯研究所的伊利·r·卡拉威化学教授金·简达博士说。“我们的方法真正不同的是，这种抗体不仅仅是隔离阿片样物质在身体上;它实际上使它失去了活性。”

阿片类药物——包括吗啡、可待因、羟考酮和芬太尼——通过与大脑和脊髓中的阿片类受体结合而起作用。在低剂量下，它们可以作为止痛药和镇静剂。在高剂量它们会减缓呼吸并导致死亡近几十年来，阿片类药物的过度使用和滥用激增，仅在2021年，美国就有超过7.1万人死于合成阿片类药物(疾病预防控制中心)。

过量的芬太尼，滥用最严重的阿片类药物，可以用纳洛酮(Narcan)治疗。纳洛酮通过与大脑的阿片受体结合而起作用，从而将芬太尼从这些受体上踢开，并在此过程中阻止其对身体的影响。但卡芬太尼与受体的结合更强，并且比芬太尼在体内停留的时间更长。纳洛酮对卡芬太尼过量的治疗效果不太好，或者只是暂时有效。

在过去，简达做过开发了隔离阿片类药物的疫苗远离体内的受体。最近，他想知道是否有一种方法可以完全灭活卡芬太尼和相关的合成阿片类药物。他对卡芬太尼结构中的一种叫做甲酯的化学物质特别感兴趣。他知道，在正确的机制下，这种甲酯可以转化为酸，他怀疑这将彻底改变卡芬太尼的性质，从而使其无法与人体结合阿片受体。能够加速化学反应的分子——比如甲酯向酸的转化——被称为催化剂。

简达说:“在我们开始设计一种催化生物疗法来进行这种反应之前，我们必须确保这种药物实际上是无活性的，没有甲酯就不能与受体结合。”“进入这个阶段时，没有人知道情况是否如此。”

在这项新研究中，简达和他的同事们发现，与甲酯形式相比，卡芬太尼的酸形式与阿片受体的结合能力要弱4万倍左右。

有了这些知识，研究人员创造了卡芬太尼的过渡状态——从甲酯到酸的化学转化的一部分。然后，他们筛选抗体库，寻找一种能与这种过渡状态类似物结合的抗体，帮助稳定它。这种分子被称为催化抗体或“抗体酶”，有助于促进化学反应的进行。而且，抗体与卡芬太尼酯水解过渡态结合得越好，就越有利于引导所有卡芬太尼分子转化为酸。

简达的研究小组发现了一种很有前途的催化抗体，并表明它能够将卡芬太尼转化为酸形式。更重要的是，用催化抗体治疗小鼠呼吸抑制模型逆转了卡芬太尼过量的症状，提高了动物的呼吸和心率。

简达说:“重要的是，我们不仅展示了这种催化抗体的生物化学性质，而且还表明它可能具有翻译价值。”“它还没有完全准备好临床试验但我们相信，这一概念证明表明，催化抗体将合成阿片类药物降解为无害物质，这是一个有希望的起点，它将有助于鼓励其他研究小组研究这一研究领域。”

研究人员还计划测试这种催化酶是否能灭活其他强效阿片类药物，包括比卡芬太尼稍强的洛芬太尼，它有一个匹配的甲酯。

除了Janda，这项名为“催化抗体钝化卡芬太尼引起的呼吸抑制”的研究的作者还有Scripps Research的林明亮、Lisa Eubanks、Nishant Karadkhelkar和Steven Blake。