研究乙肝的新工具可能打开治愈乙肝的大门

丙型肝炎和乙型肝炎病毒都会攻击肝脏，最终导致致命的肝硬化或癌症。但是，虽然抗病毒药物可以治愈95%的HCV感染，但它的兄弟乙型肝炎病毒长期以来一直没有有效的治疗方法。因此，每年有近100万人死于乙肝病毒。

现在，洛克菲勒大学查尔斯·m·赖斯(Charles M. rice)实验室的研究人员开发了一种在实验室中研究HBV的方法，该方法避开了病毒的典型复制过程，可以更清晰地观察其生命周期关键部分的行为和特征。查尔斯·m·赖斯因开创性地培养和研究hcv而获得2020年诺贝尔生理学或医学奖。长期以来，这一观点一直被掩盖，阻碍了研究人员改进药物治疗，更不用说找到治愈方法了。

正如莱斯大学实验室在HCV上的工作暴露了这种病毒的弱点一样，希望这种新方法也能对乙肝病毒起到同样的作用。

“研究病毒的整个生命周期很重要，因为病毒如何传播和感染新细胞的每一步都很重要，”莱斯大学病毒学和传染病实验室的研究助理比尔·施耐德(Bill Schneider)说科学的进步描述他们的结果。“这些步骤中的任何一个都有可能被利用为漏洞。”

众所周知，它很难研究

尽管我们都很喜欢肝乙肝病毒和丙型肝炎病毒有很大不同。它们来自不同的家族，具有不同的遗传组成——HBV是DNA病毒，而HCV是RNA病毒——HBV只有HCV的三分之一大，具有独特的遗传结构，这使得研究更具挑战性。

但它们确实有一些共同的特征。它们都很容易传播，一旦感染扎根就很难摆脱。大约2.96亿人患有慢性HBV感染，通常无症状，直到肝病发展到基本上无法治疗的程度。

与丙型肝炎不同，目前的HBV治疗可能会导致无法忍受的副作用或影响有限，导致终生药物治疗。虽然有一种有效的疫苗可以阻止新的HBV感染，但对现有的病毒却无能为力。

进展缓慢有几个原因。其中之一是乙肝病毒是出了名的难以在实验室培养。施耐德说:“目前还不清楚原因，因为它在自然界中是一种极其有效的病毒。”乙型肝炎病毒及其近亲可感染多种动物，其起源可追溯到4亿年前。

另一个原因是，实验室中常用的研究HBV的方法受到来自HBV DNA和质粒的背景噪声的困扰。其结果是基因的模糊性，使得人们很难清楚地看到病毒的特性。“那里有太多的噪音质粒莱斯实验室的研究助理，第一作者Yingpu Yu说:“很难区分复制病毒和质粒。”“这就像把一根点燃的蜡烛扔进篝火里，然后试图研究蜡烛的火焰。”

科学家们试图解决这个问题，但赖斯突然想到了一个成功的主意:在这个过程的后期使用RNA激发病毒的生命周期，这可能会让他们避免所有的DNA干扰。

在通往潜在治愈方法的路上

像其他病毒一样，HBV劫持细胞的分子机制以进行繁殖，但其过程有点不同寻常。一旦进入细胞核，它就会利用这一机制首先将其DNA转录为RNA，然后将其转化为一种新的病毒基因组，称为共价闭合环状DNA (cccDNA)。正是这些cccDNA基因组难以摆脱。

如果他们能在HBV产生cccDNA之前开始HBV的生命周期，这可能会让他们对HBV成为肝脏慢性破坏性租户的核心过程有一个畅通无阻的了解。

由于HBV的体积很小，它很少有RNA转录本参与复制过程。其中一个被证明是关键:前基因组RNA。先前的研究表明，pgRNA能够在感染鸭的HBV的亲本中引起复制。他们想知道是否可以用它来激发人类乙肝病毒的复制周期。

它工作。首先通过培养细胞，然后在小鼠模型中，他们能够利用病毒的RNA启动病毒cccDNA的生产，从而消除背景噪音。

当他们继续利用这一策略时，他们使用了一种称为深度突变扫描的计算方法来寻找对抗病毒药物产生耐药性的HBV突变。Yu说，他们已经发现了几种，其中一些已经在受感染的患者中检测到，但从未在故意培养的细胞培养中发现过。

这个新平台有很大的潜力在hbv的新疗法或治愈方法的开发中发挥作用，就像Rice的方法对HCV所做的那样。不过，还需要更多的研究。

施耐德说:“任何你能冲击这个生命周期并阻止这种病毒复制和传播到新细胞的地方都可能是新药的潜在靶点。”“目前还不清楚正确的治疗组合是什么样的。目前我们所知道的是，我们拥有的那些没有发挥作用。”