研究乙型肝炎的新工具可能为治愈乙肝打开大门

丙型肝炎和乙型肝炎病毒都会攻击肝脏，最终导致致命的肝硬化或癌症。但是，虽然抗病毒药物可以治愈95%的丙肝病毒感染，但它的近亲HBV长期以来一直没有有效的治疗方法。因此，每年有近100万人死于乙肝病毒。

现在，洛克菲勒大学查尔斯·m·赖斯(Charles M. rice)实验室的研究人员——他因开拓了培育和研究hcv的新方法而获得了2020年诺贝尔生理学或医学奖——开发了一种在实验室中研究HBV的方法，该方法可以避开病毒的典型复制过程，从而在其生命周期的关键阶段更清晰地观察其行为和特征。长期以来，这一观点一直模糊不清，阻碍了研究人员改进药物治疗，更不用说找到治愈方法了。

正如莱斯实验室在HCV上的工作揭示了这种病毒的弱点一样，希望这种新方法也能在HBV上发挥同样的作用。

“研究整个病毒生命周期很重要，因为每一步都对病毒如何传播和感染新细胞很重要，”莱斯大学病毒学和传染病实验室的研究助理比尔施耐德说，他是《柳叶刀》上一篇论文的合著者科学的进步描述他们的结果。“这些步骤中的任何一个都有可能被利用来制造漏洞。”

出了名的难学

尽管有共同的亲和力肝乙肝病毒和丙肝病毒有很大的不同。它们来自不同的家族，具有不同的基因组成——HBV是一种DNA病毒，而HCV是一种RNA病毒——HBV的大小只有HCV的三分之一左右，具有独特的遗传结构，这使得研究更具挑战性。

但它们确实有一些共同的特点。它们都很容易传播，一旦感染扎根就很难摆脱。约有2.96亿人患有慢性乙型肝炎病毒感染，通常无症状，直到肝病进展到基本上无法治疗为止。

与丙型肝炎不同，目前的HBV治疗可能导致无法忍受的副作用或影响有限，导致终身药物治疗。虽然有一种有效的疫苗可以阻止新的乙肝病毒感染，但它对现有的乙肝病毒却无能为力。

由于一些原因，进展缓慢。一个是乙肝病毒在实验室中培养出了名的困难。施耐德说:“原因尚不清楚，因为它在自然界中是一种非常有效的病毒。HBV及其近亲起源于4亿年前，能够感染多种动物。

另一个原因是，实验室中常用的HBV研究方法受到HBV DNA和质粒的背景噪声的困扰。其结果是大量的遗传模糊性，使得人们很难清楚地看到病毒的特性。“那里的噪音太大了。质粒“很难区分来自复制病毒的东西和来自质粒的东西，”该研究的第一作者、莱斯大学实验室的研究助理余英普说。“这就像把一支点燃的蜡烛扔进篝火里，然后试图研究蜡烛的火焰。”

科学家们已经尝试了解决这个问题的方法，但赖斯想到了一个成功的想法:在稍后的过程中使用RNA触发病毒的生命周期，这可能使他们避免所有的DNA噪音。

在寻找治愈方法的路上

像其他病毒一样，HBV劫持细胞的分子机制来繁殖，但它的过程有点不寻常。一旦进入细胞核，它首先利用这种机制将其DNA转录成RNA，然后将其转化为一种新的病毒基因组，称为共价闭合环状DNA (cccDNA)。正是这些cccDNA基因组难以摆脱。

如果他们能够在HBV产生cccDNA之前启动HBV的生命周期，那么他们可能会对HBV成为肝脏慢性破坏性房客的能力的核心过程有一个畅通无阻的看法。

由于HBV的体积很小，它很少有RNA转录物参与复制过程。其中一个被证明是关键:前基因组RNA。先前的研究表明，pgRNA能够在感染鸭子的HBV亲属中激发复制。他们想知道是否可以用它来激发人类HBV的复制周期。

它工作。首先通过培养细胞，然后在小鼠模型中，他们能够利用病毒的RNA启动病毒cccDNA的生产，从而消除背景噪音。

当他们继续利用这一策略时，他们使用了一种称为深度突变扫描的计算方法来寻找赋予抗病毒药物抗性的HBV突变。Yu说，他们已经发现了几种，其中一些已经在感染患者身上检测到，但以前从未在故意培养的细胞培养中发现过。

这个新平台在开发新疗法或治愈乙肝病毒方面具有巨大的潜力——就像Rice的方法对丙肝病毒所做的那样。不过，还需要更多的研究。

施耐德说:“任何你可以影响生命周期并阻止这种病毒复制和传播到新细胞的地方都可能成为新药的潜在目标。”“目前还不清楚正确的治疗组合会是什么样子。我们目前所知道的是，我们现有的这些设备并没有发挥作用。”