研究人员发现了治疗神经性厌食症的新分子

神经性厌食症(AN)是除阿片类药物使用障碍外最致命的精神疾病，缺乏有效的治疗选择。耶鲁大学研究人员的一项新研究揭示了一种潜在的新疗法，可以治疗这种疾病，以及癌症引起的厌食症和其他情绪障碍。

虽然科学家们仍然不明白分子机制由耶鲁大学医学院妇产科和生殖科学教授、首席研究员黄迎群博士领导的一个研究小组发现，一种名为Bobcat339的小合成分子显著削弱了AN，以及与之相关的焦虑和抑郁样行为小鼠模型，几乎没有副作用。

研究小组希望他们的研究结果发表在美国国家科学院院刊这是朝着开发新的、安全的治疗方法迈出的一步。

“这个小分子，Bobcat339，可以减轻小鼠模型中的AN，”黄说。“因此，我们提出它也可能有效治疗人类AN和癌症引起的厌食症及相关疾病情绪障碍。"

实验室里的一个惊喜将研究人员引向了厌食症

黄说，Bobcat339的发现是“一件偶然的事情”。她一直在研究一种名为TET3的蛋白质，它是TET蛋白家族(TET1/2/3)的成员，在2型糖尿病的背景下，并于2020年发现其在糖尿病患者肝脏中的表达增加。通过交付遗传物质被称为小干扰rna (sirna)，专门针对小鼠肝脏的TET3，她的团队发现它们可以减轻动物模型中的2型糖尿病。

然后，Huang了解到Bobcat339是一种TET蛋白抑制剂。她很感兴趣，希望它能成为治疗2型糖尿病的好分子。令她惊讶的是，在通过饮用水摄入Bobcat339后，老鼠并没有好转。“老鼠开始疯狂地进食，”黄说。“一开始，这太令人失望了。”

但是，Bobcat339在小鼠体内的路径导致了一个关键的发现。在黄的团队给老鼠喂食这种分子后，他们发现它也进入了大脑，在那里它通过与AgRP神经元相互作用来调节TET3。这组神经元位于下丘脑，在调节进食、能量消耗和其他复杂行为(包括焦虑、抑郁和强迫行为)方面起着重要作用。

“这些神经元不仅对调节非常重要食物摄入量论文的合著者Tamas Horvath说，他是DVM，博士，比较医学主席和Jean and David W. Wallace教授，神经科学、产科、妇科和生殖科学教授。

这导致了另一篇论文的发表临床研究杂志在这项研究中，Huang和Horvath团队使用CRISPR敲除小鼠AgRP神经元中的TET3，并发现这会诱导贪食以及抗焦虑和抗抑郁作用。这激发了研究小组的兴趣，他们想用Bobcat339来抑制TET3，并治疗一种完全不同的疾病——an。

厌食症损害身心

AN的特点是食物摄入量减少，低体重过度锻炼等强迫性活动，以及抑郁和焦虑等情绪障碍。众所周知，这种病很难治疗。即使在病人的食物摄入量、体重和运动水平恢复之后，情绪问题往往仍然存在。这种情况可以通过心理治疗和营养支持来治疗，但这些干预措施疗效低，复发率高。目前还没有治疗过敏性鼻炎的药物。

以活动为基础的厌食症模型是一种建立良好的模型，该模型将小鼠置于一个带有跑步轮的装置中。通过不让老鼠进食，连续三天每天只给它们两小时，研究人员可以诱导老鼠产生厌食症行为。这些老鼠迅速减少食物摄入量，体重减轻，并表现出强迫性的滚轮跑步行为。三天后，研究人员恢复正常进食。

黄的团队在限制期和恢复期都进行了测量。在限制期内，通过腹腔注射Bobcat339的小鼠比未注射的小鼠表现出明显更高的食物摄入量和更低的强迫性转轮运动。在恢复正常喂养后，未经治疗的对照组小鼠虽然体重有所恢复，但仍表现出抑郁和焦虑行为。

“在人类中，AN通常在青春期表现出来，但情绪问题通常会持续到成年。在我们的小鼠模型中也发生了类似的事情。

相比之下，用Bobcat339治疗的小鼠表现出较少的这些行为。她说:“这种小分子帮助老鼠保持食物摄入量，保持体重，抑制强迫行为。”“这种药物还能减轻焦虑和抑郁样行为。”

研究小组希望这种分子也可以用于治疗患有神经性厌食症的人，以及那些患有情绪障碍的人。典型的抗抑郁药需要几周才能起作用，而Bobcat339被发现在短短一天内就能改善与情绪有关的问题。该团队还计划进行未来的研究，评估其减轻癌症诱导的能力厌食症和抑郁。