揭示亨廷顿氏病神经元功能障碍的原因
由内森史密斯戴维斯教授和神经科学主席D. James Surmeier博士领导的研究人员发现了先前未知的导致亨廷顿舞蹈症大脑功能障碍的神经元回路。
这项研究发表在自然通讯这项研究揭示了新的神经回路机制,可能成为治疗亨廷顿舞蹈症患者的潜在治疗靶点。
亨廷顿舞蹈症是一种遗传性、进行性神经退行性疾病。亨廷顿舞蹈症的常见症状包括不自主、多动性运动以及行为、情绪和认知功能的紊乱。这种疾病的运动相关症状是由纹状体神经元功能障碍引起的,纹状体是大脑皮层下的一个区域,与习惯形成、目标导向的行动和自主运动有关。
在分子水平上例如,亨廷顿病患者的亨廷顿基因中CAG(胞嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤)序列重复次数增加。虽然人们早就知道亨廷顿蛋白中的CAG膨胀会导致亨廷顿舞蹈症,但突变的亨廷顿蛋白究竟是如何破坏神经元功能的仍未解决。
在目前的研究中,Surmeier的团队使用了亨廷顿氏症的雄性小鼠模型,并对纹状体回路进行光遗传学检查,以帮助填补这一空白。他们发现,突变的亨廷顿蛋白显著改变了主要纹状体神经元的突触输入。
具体地说,纹状体主要神经元从两种不同类型的皮层神经元接收信息:一种来自锥体束神经元,另一种来自脑内神经元。在亨廷顿氏症小鼠模型中,研究人员发现脑内通路比正常小鼠的连接更强,而锥体束的连接更弱。
纹状体主神经元接收信息的这种扭曲是由纹状体胆碱能中间神经元释放乙酰胆碱的缺陷引起的,这对行为灵活性或对某些结果的反应改变行为至关重要。
“当胆碱能中间神经元功能失调时,纹状体回路难以适应新环境。事实上,这是亨廷顿舞蹈症患者的关键特征之一:当意外事件发生变化时,他们很难改变自己的行为。”
接下来,研究人员使用一种携带锌指抑制蛋白的腺相关病毒选择性地抑制突变的亨廷顿蛋白。利用这种技术,研究人员可以抑制突变杭丁顿蛋白基因选择性地激活纹状体胆碱能中间神经元,使脑内连通性正常化。
“因为突变的亨廷顿蛋白广泛表达,选择性地减少它只在胆碱能中间神经元对纹状体连通性有如此深远的影响,这一事实令人惊讶。这项研究明确指出了锌指蛋白的潜在治疗价值,”Surmeier说。
至于下一步,Surmeier说他的团队正在研究纹状体胆碱能中间神经元如何影响纹状体环路的其他方面,以及它们如何影响亨廷顿舞蹈症患者的不自主运动。
“在亨廷顿舞蹈病中特别脆弱的纹状体神经元参与抑制不必要的行为,”Surmeier说。“我们现在正试图弄清楚胆碱能中间神经元如何影响这些细胞,以及它们如何参与正常的运动控制。”
更多信息:Tristano panani等人,胆碱能缺陷选择性地促进雄性亨廷顿病模型小鼠纹状体皮质脑外控制,自然通讯(2023)。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 36556 - 3