研究揭示Dectin-1促进结直肠癌的病理生理作用

结直肠癌每年在全球造成近50万人死亡。虽然结直肠癌主要与老年和不良的饮食习惯有关，但导致结直肠癌发展的确切病理生理机制仍然难以捉摸。

现在，由日本东京科学大学的Yoichiro Iwakura教授和中国中山大学的唐策教授领导的研究小组最近已经能够使用a确定潜在的机制小鼠模型以及临床样本。他们的研究结果发表在自然通讯。

“我们通过分析小鼠肠道肿瘤模型和CRC患者的临床样本，研究了Dectin-1在结直肠肿瘤发生中的作用。我们发现Dectin-1信号通路通过增强前列腺素E2 (PGE)的产生来促进结直肠肿瘤的发展₂)，通过抑制肿瘤抑制il -22结合蛋白(IL-22BP)的表达来促进CRC的发展，”Iwakura教授说。

Dectin-1主要作为一种受体蛋白，优先与天然存在于各种真菌细胞壁中的β-葡聚糖-葡萄糖聚合物结合。虽然先前的研究表明Dectin-1提供了对抗真菌入侵的保护，但目前的研究强调了它作为参与CRC发展的受体蛋白的作用。

为了充分了解Dectin-1在CRC中的病理生理作用的潜在机制，研究小组生成了转基因的“Clec7a”^{- / -}Dectin-1缺乏的小鼠”。为此目的，该小组使用运兵车^最小值人类家族性腺瘤性息肉病(一种以多种肿瘤以及偶氮甲烷(AOM)-葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导为特征的癌症形式)的小鼠模型结肠直肠癌化学致癌模型。

非常有趣，Clec7a^{- / -}在上述两种模型中，小鼠的肿瘤发生均减少，从而强调了Dectin-1在CRC发展中的作用。

接下来，研究人员决定研究肠道细菌在肠道肿瘤发生中的作用。为此，他们培育了肠道中没有共生细菌的无菌(GF)小鼠。他们发现，在完全没有任何肠道细菌的情况下，Clec7a中的结直肠息肉数量增加^−−/与野生型GF小鼠相比，GF小鼠的数量大大减少，表明肠道微生物群不参与Clec7a中息肉的减少^{- / -}老鼠。

然后，研究小组决定深入研究相关的作用机制。随后的小鼠模型实验揭示了PGE₂Clec7a在肿瘤中的水平降低^−−/老鼠。此外，他们还观察到PGE表达的减少₂COX2等合成酶被认为可以促进肠道肿瘤的发生。

此外，在研究产生PGE的细胞类型时₂研究人员发现，它主要是由骨髓细胞来源的抑制细胞(MDSCs)产生的，MDSCs已经浸润到结直肠肿瘤中。此外，研究人员还证明了PGE₂促进了MDSCs的分化和增殖，进一步促进了小鼠模型中CRC的发展。

在试图阐明潜在的作用机制时，研究人员还注意到Clec7a^−−/小鼠显示il - 22bp的产量增加，这种蛋白质可以通过结合和抑制促炎蛋白白细胞介素-22 (IL-22)来抑制结直肠肿瘤的发展。缺失负责IL-22BP表达的基因导致Apc息肉增多和早期死亡^最小值从而强调了IL-22BP在肿瘤抑制。此外，发现PGE强烈抑制IL-22BP的产生₂。

有趣的是，海藻中的一种低分子β-葡聚糖层叠素显著抑制了aom - dss诱导的小鼠结肠肿瘤的发生。研究小组还发现，高分子量β-葡聚糖可以促进肿瘤的生长，低分子β-葡聚糖通过抑制Dectin-1信号通路来抑制。

这些结果也有直接的临床意义。例如，研究小组注意到，CLEC7A低表达的CRC患者比CLEC7A高表达的CRC患者存活时间更长(在MDSCs中)。此外，在CRC患者中，IL22RA2和PTGS2-a PGE的表达均降低₂与正常组织相比，肿瘤组织中合成酶的含量增加。

Iwakura教授总结道:“Dectin-1通过修饰PGE在小鼠和人类的结直肠肿瘤发生过程中发挥着关键作用₂IL-22BP水平。因此，Dectin-1是开发新型抗crc疗法的一个有吸引力的靶点。”