机器学习程序揭示了基因负责老年痴呆症的性别差异

阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的神经退行性疾病与遗传和环境的起源。女性比男性更快的认知能力下降和脑萎缩的经验,而男性有更高的死亡率。使用他们开发的一种新的机器学习方法称为“进化操作机器学习(EAML),”贝勒医学院的研究人员和1月丹邓肯神经研究所(邓肯新名词在得克萨斯州儿童医院发现了性别基因和分子途径导致的开发和发展。该研究发表在自然通讯。

“我们已经开发出一种独特的机器学习软件,使用先进的计算预测指标称为进化操作(EA)分数作为一个功能来识别遗传因素影响广告风险分别在男性和女性中,”奥利弗Lichtarge博士,医学博士,博士,生物化学教授分子生物学贝勒医学院,说。“这种方法允许我们利用大量的进化数据有效,所以我们现在可以探测以小群和更精确地识别基因参与性别差异在广告。”

EAML是一个计算方法,包括九个机器学习算法来分析非同义变体编码的功能影响,定义为DNA突变影响产生的蛋白质的结构和功能,和估计他们的有害的影响生物过程使用进化操作(EA)得分。

Lichtarge和团队使用EAML分析编码变异公元2729年病人和2441个对照组识别98个基因与广告相关联。其中包括多个基因发挥重要作用在广告中生物学支持的一般价值结合机器学习方法和系统发育进化信息体现在EA来识别基因和通路与一种复杂的疾病,如广告。他们还表明,这些基因的功能联系,发现他们在广告表达异常的大脑。具体途径参与介导神经炎症通路,和小胶质和星形生物学,符合他们的潜在参与广告病理生理学。

接下来,他们与博士Ismael Al-Ramahi胡安·博塔斯博士和他们的团队中心的阿尔茨海默病和神经退行性疾病和邓肯新名词,测试98 EAML候选基因的同源染色体使用两个广告的果蝇模型。为此,他们使用了符合先进的行为测试平台,它允许高通量屏幕在活的有机体内。他们发现36个基因调制tau-induced变性和29基因调制Aβ42-induced退化。其中包括9基因能够改善神经退化引起的τ和Aβ42 AD患者已知的两种蛋白质积累。这有力地验证功能确定候选人参与调解神经退化在活的有机体内并强调了潜在的治疗途径,可以通过针对这些基因。

由于本研究的目的是了解广告表现和进步在男性和女性不同,他们的下一个单独应用EAML分析男性和女性在这个队列。他们发现AD-associated基因157男性和127女性。sex-separated研究中确定的基因被发现更紧密地连接到已知的广告GWAS基因比中标识性研究相结合。这些发现表明,sex-separated分析识别AD-associated基因的敏感性也增加了风险预测能力。

此外,他们发现某些生物学途径可能产生更重要的影响广告发展比另一种性别。例如,一级EAML候选人被发现参与模块相关的DNA细胞周期控制和质量控制。“我们很高兴找到一群基因神经保护女性和与BRCA1,基因与乳腺癌而闻名。这些发现表明潜在生物广告和乳腺癌之间的联系,两种疾病在女性要比男性更频繁。”Dr. Ismael Al-Ramahi said. These findings could have important implications for developing therapeutic strategies and in designing sex-stratified clinical trials for AD.

此外,EAML保留其预测能力和健壮的目标一致,即使在较小的团队测试样本大小。甚至只有700个样本,EAML可以恢复50%以上的候选人在整个数据集,发现这是明显优于目前使用的预测算法。作者认为这明显改善功能将使研究人员能够使用更小的数据集到达准确和可靠的预测,铺平了道路将性别分析疾病基因关联研究,可能没有使用已知的方法取得了可靠的结果。

“我们成功利用EAML找到新的目标广告不仅提供了一个新的视角对遗传因素影响这种疾病还强调了系统运用的重要性时性别分析研究疾病基因关联,”胡安·博塔斯博士,分子和人类遗传学教授贝勒,补充道。“这种创新的方法有可能彻底改变我们对复杂疾病的理解广告和驱动的开发个性化的治疗根据每个人的基因构成。”

其他参与这项研究包括托马斯•Bourquard Kwanghyuk李,明Pham,狄龙夏皮罗Yashwanth Lagisetty, Shirin Soleimani萨曼莎·莫塔,凯文•威廉Maryam Samieinasab,年轻的金,Eunna哈,詹妮弗Asmussen, Panagiotis Katsonis。他们隶属于一个或多个以下机构:贝勒医学院Jan和丹邓肯神经研究所德克萨斯儿童医院,UTHealth麦戈文医学院。