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着色性干皮病研究测试人工反义寡核苷酸治疗

人工反义寡核苷酸(ASOs)测试着色性干皮病的治疗(XP)的研究
ERCC4 / XPF内含子的位置变异在日本XP-F情况下确定。(A)估计pre-mRNA产品结构造成ERCC4 / XPF基因内区变体。神秘的内含子片段中确定病人的mRNA蓝线所示。(B) cDNA序列ERCC4 / XPF外显子1 - 2边界在48 br(正常)和XP43NG (XP-F)。5′神秘第1内含子片段所示蓝色的字母。(C) cDNA序列ERCC4 / XPF exon8-intron9边界XP2YO (XP-F)。神秘的基因内区8片段所示蓝色的字母。箭头表示变异的位置。(D)数字定量PCR(数字qPCR)发现减少ERCC4 / XPF表达和基因内区1的产品异常剪接XP43NG(满酒吧、PCR扩增ERCC4 / XPF外显子1 - 2边界;灰色酒吧、PCR扩增5′神秘碎片ERCC4 / XPF基因内区1; open bars, a control PCR product of the TBP gene). (E) Digital qPCR detected the reduction of ERCC4/XPF expression in XP3YO (XP-F) (filled bars, PCR amplifying the ERCC4/XPF exons 1 to 2 boundary; hatched bars, exons 7 to 8 boundary; gray bars, exons 8 to 9 boundary; open bars, TBP). (F) Immunoblotting of the XPF protein. wild type and ΔERCC4/XPF, wild type and ERCC4/XPF-deficient HeLa cells; 48BR, normal; XP24BR, XP-F control; [XP136KO, XP37NG, XP43NG, XP101OS, XP97NG, XP165KO, XP103NG, XP4NG, XP48NG, XP90NG, XP95NG, XP18NG, XP133KO, XP23OS, XP96NG, XP2YOSV40, and XP3YO], the Japanese XP-F cases. b-actin (ACTB) as a loading control. XPF-upper bands represent the stop-loss product, p.*917Rext*83. Credit:美国国家科学院院刊》上(2023)。DOI: 10.1073 / pnas.2217423120

遗传名古屋大学的研究人员,日本则深入研究了一种罕见的皮肤状况影响孩子的遗传基础,在日本非常常见。

摘要“深intronic创始人确定ERCC4 / XPF基因一种高频”,发表在PNAS,研究小组发现了一个潜在的治疗目标的障碍与人工反义寡核苷酸。

着色性干皮病(XP)是一个阳光会导致的高度敏感性和皮肤肿瘤的风险增加由于缺乏在DNA修复系统负责处理sunlight-induced photolesions。

XP的病人通常经历严重的皮肤问题,包括光敏性、干性皮肤,色素沉着异常,提高你的皮肤癌的风险。某些情况下也可能出现神经系统症状。

XP的临床表现取决于受影响的基因和突变类型。在所有形式的XP展览的一些病态,XP-F病人可以有大多数或所有疾病的表现。

XP是罕见的全球发病率大约3一百万年。在日本,利率要高得多,1 22000。XP的情况下,XP-F事件是全球约1%,4%在日本,在日本制造XP-F 66倍比全球平均水平。

部分原因是XP是这样一个罕见的疾病,仍然是超和治疗选择是有限的。需要提高认识、诊断、XP和潜在的治疗靶点,尤其是像XP-F稀有变异。

这项研究是在日本进行XP队列(队列大小被称为“最大”),确定17 XP-F情况下,所有这些有一个两个ERCC4 / XPF基因变异。第一个变量是一个日本创始人突变,占大约10%的所有日本XP病例和导致不正确的pre-mRNA拼接。第二个突变诱发替代聚腺苷酸化。

两种突变导致减少ERCC4 / XPF基因表达,从而显著减少XPF蛋白表达和DNA修复缺陷患者的细胞。

团队试图纠正异常剪接事件病人细胞样本通过人工反义寡核苷酸(ASOs)。ASOs通过绑定到特定的信使rna序列。他们可以诱导退化,调制的拼接、预防的翻译,或在这种情况下,干扰可变mRNA加工活动,可以抑制或移植下游蛋白的生产。

治疗ASOs之后,XPF蛋白表达恢复到正常水平,表明ASOs有效地恢复了mRNA的表达。研究表明,反义寡核苷酸专门为这些突变可以恢复XPF蛋白表达和细胞DNA修复能力XP-F病人。

虽然ASOs目前正在开发和测试基于多种基因疾病,应用程序在当前的研究中说明可以率先发现的稀有疾病的治疗靶点。

更多信息:动向Senju et al,深intronic创始者突变确定ERCC4 / XPF基因是一种高频的着色性干皮病的潜在治疗靶点,美国国家科学院院刊》上(2023)。DOI: 10.1073 / pnas.2217423120

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引用:着色性干皮病研究测试人工反义寡核苷酸治疗(2023年6月30日)检索3 2023年7月从//www.pyrotek-europe.com/news/2023-06-xeroderma-pigmentosum-artificial-antisense-oligonucleotides.html
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