检查的黑暗部分基因组寻找原因的面部发育障碍

伊丽莎白·恩格尔,医学博士,投入了她的职业生涯寻找遗传和发育障碍原因的眼睛,眼睑和面部运动。从常见的斜视等非常罕见的疾病,这些条件会影响一个人的外表和损害社会沟通,使它很难改变一个人的眼睛,向下或横向或调整面部表情。

每个在恩格尔发现的实验室为家庭提供了一个答案。这也是一个窗口brain-specifically成神经的发展运动神经元刺激眼睛和面部肌肉。

现在,在过去十年的大部分时间里,恩格尔F.M. Kirby神经生物学中心的研究小组在波士顿儿童医院开的开裂以前令人费解的谜:一个条件称为遗传先天性的遗传原因面部麻痹性痴呆1型(HCFP1)。这项研究发表在《华尔街日报》自然遗传学。

HCFP1引起轻度面部的弱点,使婴儿和儿童很难笑容灿烂,皱起嘴唇,从吸管吸,和sip。虽然温和的和非常罕见,条件已经打开门一个鲜为人知的遗传学领域:障碍引起的遗传突变基因的“暗物质”。

一种罕见的遗传疾病

大多数已知的基因遗传疾病来自变异的原因基因——1 - 2%的基因组,也称为外显子组,提供了制造蛋白质的代码。但是在其余的基因组黑暗问题重要的非编码元素,调节基因和疾病可以影响。

“虽然我们只有约20000个基因,非编码调控元素提供了额外的信息,调节基因表达,基因在特定的时间特定的细胞类型,”恩格尔说。

遗传的,涉及非编码的单基因疾病变化仍是有待进一步研究,部分原因是我们还不知道如何解释大多数变异在大量非编码空间。这项新的研究提供了一个罕见的例子,可以告知未来为其他疾病基因的发现。

研究家庭的遗传变异

的团队开始九个家庭恩格尔实验室的数据库和五个家庭从合作者在荷兰。键映射在荷兰家庭已确定的基因组区域似乎与HCFP1挂钩。的家庭有whole-exome测序,但由于这只包括基因组的编码部分,它是空的。

恩格尔的团队使用全基因组测序显示五个家庭有一个大的,重复的DNA片段。这一块的开始点和结束点各不相同,但在所有五个家庭里面三个非编码调控元素。其他九个家庭单核苷酸变异(SNVs)单一的“字母”的基因代码的变化在三个管理要素之一。

“这是一个难题,因为我们通常认为DNA复制基因表达增加,和SNVs减少基因功能,”恩格尔说。“我们必须找出这些重复的机制和SNVs导致相同的面部表型和确定哪些基因这些监管目标元素。”

他们发现三个监管机构正在靠近GATA2,已知基因帮助指定生产不同细胞类型的血液和神经系统。这引出了这个问题:三个监管机构按照GATA2吗?恩格尔的团队怀疑他们,两个增强和一个沉默GATA2表达式。

跟踪细胞的发展旅程

这就是多麻烦进来了。使用小鼠模型和工具如单细胞RNA序列和CUT&Tag概要细胞在不同时间点,团队开始了解DNA的变异监管元素导致面部的弱点。

首先,他们发现,监管元素是活跃在早期大脑发育过程中,在一个位置在两种细胞类型的后脑出生:面部运动神经元和内耳传出神经元(参与过滤响亮的声音和背景噪音)。

“我们的假设是,内耳传出出生第一和依赖于增强子打开GATA2,那一天以后,消音器关闭GATA2和面部运动神经元,”恩格尔说。“我们认为DNA复制可以提高增强器活动而SNVs可以减少沉默的活动都将导致生产更多的内耳传出和更少的面部运动神经元。”

细致的实验显示,这是真的。“合并后的细胞数量不变,但延长GATA2表达增加内耳传出的面部运动神经元,”艾伦Tenney说,博士,博士后研究员之一恩格尔的实验室领导了这项研究。

一个解释HCFP1

简而言之,研究小组表明,基因突变阻止人们做足够的运动神经元在开发过程中正确的面部肌肉,使他们相对较弱。

“为了解决这样的问题,一个需要一个团队的人与多个领域的专业知识的互补,”恩格尔说。“我们认为我们的工作提供了一个示例,如何梳理涉及非编码变异的遗传学和遗传疾病的机制。关键是你选择拦截,非编码变异足够令人信服的花未来五年你的生活调查。”