一种新颖的屏幕识别潜在的新疗法的药物来降低坏胆固醇水平

蒙娜丽莎,意大利艺术家达芬奇的画,是世界上最知名的作品之一。但是很多人会惊奇地发现,这幅画提供了第一个证据的一种疾病叫家族性高胆固醇血症(FH)。仔细检查她的手显示黄色瘤的存在,脂肪堆积在皮肤下的条件。

跳频是一种遗传性疾病,增加一个人的发展的风险心血管疾病由于血液中的坏胆固醇水平增加。通常情况下,低密度脂蛋白受体(LDLR)结合循环胆固醇和将它带入肝细胞分解。然而,在FH LDLR突变,所以肝脏不能清除胆固醇,导致高胆固醇。根据美国心脏协会,大约在200年成人携带跳频突变。

高胆固醇患者往往规定他汀类药物。他汀类药物降低胆固醇工作通过增加LDLR的水平;然而,他汀类药物的有效性有很大的不同,和纯合突变FH患者耐药他汀类药物治疗,因为他们的LDLR基因突变。

南卡罗来纳医科大学的研究人员(音乐)正在努力发现新的疗法。在4月24日在网上发表的工作通信生物学小说的发展系统,他们报告为新的治疗性化合物,减少屏幕载脂蛋白B的分泌(飞机观测),低密度脂蛋白粒子的主要蛋白质成分,从肝细胞。通过筛选南卡罗来纳州化合物(SC集合³),收集了大约130000种化合物,研究人员发现一种分子,降低飞机观测的分泌和降低胆固醇水平。这些分子有可能为FH患者提供新的治疗方案。

“我们的方法是原始的方法pharmacology-trying找到可以解决疾病的药物不知道如何修复它,”斯蒂芬•邓肯解释哲学博士。系的教授和SmartState赋予椅子再生医学在音乐和细胞生物学。“你这种疾病模型,然后你可以筛选药物来找出哪些工作。然后你可以回顾如何药物功能。”

”你的优点开始通过了解药物可以解决这个问题你希望修复,”邓肯说。

识别潜在的新疗法,邓肯和他的研究团队领导的射线(Jui-Tung)刘博士,博士后学者,和卡伦Doueiry,研究生,主要作者研究使得人类肝脏,就好像从诱导细胞多能干细胞(万能)。则是人造干细胞来源于皮肤细胞或血细胞。这种技术允许团队产生大量的细胞筛选大量的化合物库。使用这个模型系统,研究小组发现一个独特的一类化合物显示治疗FH的承诺。

“我们发现,飞机观测水平去当我们给细胞的药物,”邓肯说。“胆固醇水平下降。甘油三酸酯水平下降。”

然后团队尝试测试这些化合物在临床前小鼠模型。然而,令人惊讶的是,这些化合物在鼠标无效。小鼠肝细胞的进一步检查表明,老鼠细胞抵抗这些化合物,突出关键区别人类细胞模型和小鼠模型。

为了克服这个障碍,邓肯实验室,与Yecuris合作,使用《阿凡达》mice-mice已经从人类细胞生长肝脏,而不是老鼠的细胞。

“我们与“你”的人源化小鼠模型(鼠标使用肝脏,”邓肯解释道。

人源化小鼠模型是一种强大的工具;来自人体的肝脏概括的存在血脂患者,因此代表了一个模型来测试新的治疗在一个复杂的系统。确定的化合物在iPSC屏幕在这个复杂的动物模型也有效。

总之,邓肯实验室创建了一个强大的系统模型复杂疾病和测试新的治疗性化合物。研究小组发现了一个新类的化合物,有效降低胆固醇,甘油三酸酯和飞机观测。重要的是,这些药物LDLR通路的独立工作,有针对性的传统疗法,提供一种新的治疗FH患者。

”显示,您可以使用这些人类干细胞细胞作为疾病模型,系统完整的药物发现过程和找到一个可能的药物用于治疗一个病人个性化医疗的缩影,”邓肯说。“这表明有一个可行的办法药物发现使用人力系统。”

虽然这个工作是有前途的,还有工作要做。

“寻找药物的目标是什么,显示的作用机制是绝对优先,”他补充道。

学习药物是一个关键的下一步工作,可以识别其他重要的蛋白质,可以有针对性的与其他药物。另一个关键问题是这些化合物与传统疗法,如他汀类药物。结合这些药物降低胆固醇有强大的影响,同时通过降低胆固醇胆固醇在体内循环。