铂化疗:sonoactivated铂抗癌药物前体
尽管用光催化化疗已经引起相当大的关注,消除深肿瘤的能力通过使用外部源提供高穿透深度的组织仍然是具有挑战性的。在一份新的报告中发表科学的进步,Gongyuan刘翔和一组科学家在化学,生物医学工程和生物工程在中国香港城市大学cyaninplatin作为铂(IV)抗癌药物前体。
药物分子可以通过超声波激活利用精确的精密肿瘤治疗的作用机制。sonoactivation之后,cyaninplatin药物显示增强线粒体DNA损伤的标记细胞杀死效率。
的前体药物克服了耐药性由于组合治疗机制,包括释放铂化学疗法、细胞内分解的还原剂和大量释放活性氧。
这种结合的方法被称为sono-sensitized化疗。过程是由高分辨率超声引导,光学和肿瘤光声成像方法theranostic体内以精良的效率和生物安全策略。超声波的工作强调了意义明确激活铂抗癌药物,根除肿瘤病变,扩大开展铂协调复合物。
治疗课程
刘和他的同事使用能量的化学利用外源性刺激激活高活性化合物实现治疗课程。原研药的分子高活性化合物增强治疗行为完成个性化半个,具体地点的治疗减少副作用。
Photoactivatable铂(IV)高活性化合物治疗有利,因为他们来自铂抗癌高活性和高稳定性简单的功能化。
铂支架可以结合光疗来生成自由基或活性氧治疗应用。虽然photoactivatable铂药物取得成功,他们的光穿透深度太浅治疗深部肿瘤。强烈的光散射的存在也可以防止精密医学治疗深层组织。
在这工作,刘和他的同事们提出了一个ultrasound-activated铂(IV)前体药物的随需应变释放铂化疗使用sono-sensitized电子转移过程。该方法还包括一个聚焦超声系统。
前体药物还充当一个多映像对比剂来实现高分辨率超声成像近红外光学成像、光声计算机断层扫描之前的治疗干预。cyaninplatin激活的过程显示了卓越的癌症的功效小鼠模型促进承诺sono-sensitized化疗的非侵入性治疗深部肿瘤。
合成和表征铂前体药物
该研究小组获得了代表heptamethine青蓝sonosensitizer称为IR780合理设计一个ultrasound-responsive theranostic白金配位化合物。这种化合物有效地进入细胞通过有机anion-transporting多肽积累在细胞线粒体。科学家们carboplatin-based铂支架用于稳定和修改IR780创建一个配体。
他们给这个复杂cyaninplatin铂和净化复杂的特点,利用核磁共振、紫外线、可见光和荧光光谱,以及液体chromatography-high解析质谱法。这个compound-cyaninplatin也可以作为对比剂光学,光声成像theranostic方法。
额外的实验
刘和他的同事们进行了一系列的实验来探索药物的稳定性和sonoactivation,监控其细胞吸收和亚细胞分布的能力,和对不同肿瘤细胞系细胞毒性。使用海拉细胞;一个不灭的癌症细胞系,科学家们研究了细胞凋亡引起的细胞死亡模式sonoactivated cyaninplatin。
因为癌细胞的具体模式破坏称为paraptosis与线粒体功能障碍和氧化应激在内质网通过光动力治疗,科学家们使用MitoTracker染料和一个吗内质网追踪cyaninplatin-treated细胞染色。使用成像方法,他们证实细胞肿胀和严重线粒体功能障碍,显示的好处抗癌效率适合体内研究。
体内抗癌活性
研究人员基于4 t1下建立了一个协同作用的模型小鼠乳腺癌细胞系像四期乳腺癌的免疫活性的小鼠模型。12小时post-injection sonoactivation窗口提供了最佳的治疗时间。科学家们通过可编程扫描与聚焦超声治疗肿瘤超声破碎法的重点转移到覆盖整个地区的利益。
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探索癌症的细胞死亡方式。(背面)的图像具有亮海拉细胞在不同的治疗方法。(一)车辆控制(0.5% DMF), (B) cyaninplatin(10μM, 30分钟)+聚焦超声(付)(3兆赫,3.5 W, 15分钟),(C) celastrol(2μM, 6小时),和(D)卡铂+配体1(35μM, 30分钟)+还要更多。5。卡铂+付6。配体1 +卡铂,7。配体1 +卡铂+还要更多。(E)共焦激光扫描显微镜(样品形貌)细胞的细胞质空泡形成和图像(F)的线粒体去极化。(G)免疫印迹和(H和I)定量结果的海拉细胞不同的处理条件。毒品喂养:卡铂+配体1的混合物(35μM, 30分钟); cyaninplatin (10 μM, 30 min); celastrol (2 μM, 6 h). FUS: (3 MHz, 3.5 W, 15 min). (J) Proposed mechanism for sono-activated cyaninplatin to induce paraptosis. Mean ± SD, n = 3. Credit:科学的进步,doi: 10.1126 / sciadv.adg5964 -
循环、biodistribution和多通道成像。(一)示意图说明组织渗透过程的光和聚焦超声(付)。(B)组织渗透测试的近红外(NIR) laser-activated cyaninplatin对鸡胸肉组织(海拉细胞,药物喂食:12.5μM, 30分钟;激光:808 nm, 0.33 W厘米−2细胞生存能力测试24小时后处理)。(C)组织渗透测试sono-sensitized化疗(SSCT)功效对鸡胸肉组织(药物喂食:12.5μM, 30分钟;付:3.5 W, 15分钟,治疗后24小时细胞生存能力测试)和(D)相应的b型超声成像监控治疗过程。(E)对小鼠血液循环cyaninplatin静脉注射。(F) Biodistribution cyaninplatin在6日12,注入cyaninplatin后48小时。(G) Semi-3D重建肿瘤区域的高分辨率超声(美国)成像。(H)光声(PA)计算机断层扫描检查的积累cyaninplatin肿瘤在9小时后注射。 (I) Quantitative result of photoacoustic signal in the tumor region after injection of cyaninplatin. (J) NIR optical imaging to verify tumor accumulation of cyaninplatin and (K) corresponding quantitative data. Mean ± SD, t test, *P < 0.05, ***P < 0.001, n = 3. Credit:科学的进步,doi: 10.1126 / sciadv.adg5964
刘和他的同事们与低温相关监控和预防肿瘤发生的地区对相邻组织的伤害。老鼠接受sonoactivated cyaninplatin主要有抑制肿瘤生长相比,那些没有类似的治疗干预。科学家们进一步表明sonoactivated cyaninplatin破坏肿瘤组织,减少肿瘤增殖因子的水平,防止肿瘤复发。
结果强调成功t细胞浸润在肿瘤治疗sono-activated cyaninplatin,相比那些没有sonoactivation独自接受卡铂和配体1。
研究人员还监测肿瘤cyaninplatin积累和聚焦超声的组织穿透能力体内和体外。他们通过超声波和确认激活cyaninplatin证实活性氧的检测使用单线态氧传感器绿色与临床潜力巨大的翻译。
前景
这样,发达cyaninplatin Gongyuan刘和他的同事们,铂金(IV)药物前体激活并受超声波。他们无载体的方式实现分子设计体系结构的药物被肿瘤细胞内化和积累在线粒体。一旦那些经历了与超声辐照治疗干预,它降低了化疗通过sono-sensitized卡铂电子转移过程。
在其作用机理,sono-activated cyaninplatin生成的活性氧和减少细胞内的还原剂调解线粒体损伤和癌症细胞杀死效率。本研究进一步扩大现有的理解sonoactivation小分子的过程范围扩大的生物医学超声和sono-activatable高活性化合物作为癌症医学额外的治疗选项。
更多信息:Gongyuan刘et al, sono-sensitized化疗ultrasound-activatable铂前体药物,科学的进步(2023)。DOI: 10.1126 / sciadv.adg5964
金耿et al,打开使用放疗高活性化合物,化学性质(2021)。DOI: 10.1038 / s41557 - 021 - 00711 - 4
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