研究人员揭示非甾体抗炎药如何恶化梭状芽孢杆菌感染

为什么非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)加重胃肠道感染Clostridioides固执的,全世界antibiotic-associated腹泻的主要原因?在最新发表的一篇论文科学的进步费城儿童医院的研究人员(切)已经开始回答这个问题,表明非甾体抗炎药破坏结肠内部细胞的线粒体,敏化他们致病毒素的影响。

Clostridioides固执的,通常被称为梭状芽孢杆菌或c . diff,是细菌导致一系列症状,从轻度腹泻到复杂的感染和死亡。影响广泛的临床结果的因素在很大程度上仍不清楚,但新出现的证据表明,饮食和等因素药品对感染的易感性和影响疾病进展。然而,研究人员还对这些因素如何影响知之甚少的梭状芽孢杆菌感染。

之前的研究表明,非甾体抗炎药吲哚美辛、阿司匹林、和萘普生负面影响肠道梭状芽孢杆菌感染患者和其他条件,如炎症性肠病(IBD)。长期使用非甾体抗炎药可导致胃溃疡和肠道损伤,肠道组织的出血和穿孔。

研究人员猜测这是由于非甾体抗炎药对环氧合酶(COX)酶的影响;这一过程有助于减少炎症和疼痛,还会损害上消化道粘膜功能。然而,非甾体抗炎药也有脱靶效应和已经被证明能够影响细胞线粒体解偶联细胞线粒体功能,但研究人员并没有探索这些脱靶效应的机制和影响时,梭状芽孢杆菌感染。

定义这些影响,研究人员,由研究生约书亚索托Ocana,用于体外和梭状芽孢杆菌感染的小鼠模型来测试如何渗透结肠上皮细胞在非甾体抗炎药吲哚美辛的存在。研究人员发现吲哚美辛和梭状芽孢杆菌毒素增加上皮细胞屏障通透性和炎症细胞死亡。

他们还发现,作用是添加剂:结合影响细胞渗透的毒素和消炎痛增加每个独立相比,表明非甾体抗炎药和梭状芽孢杆菌协同工作提高这种病原体的毒性。

令人惊讶的是,研究人员发现,非甾体抗炎药加剧梭状芽孢杆菌感染独立于考克斯的抑制,而是通过线粒体的脱靶效应。他们通过治疗结肠上皮细胞的前体分子结构类似于消炎痛的但缺乏抑制COX酶的能力。

他们不仅发现这NSAID-like分子诱导细胞死亡,但他们也发现,添加选择性COX抑制剂没有增加细胞死亡,证明不需要考克斯酶抑制诱导上皮细胞损伤在梭状芽孢杆菌感染,相反,这种损害发生非甾体抗炎药的脱靶效应。

测试脱靶效应在梭状芽孢杆菌感染的作用,研究人员用老鼠进行预处理和消炎痛或NSAID-precursor分子。当暴露于梭状芽孢杆菌,两组小鼠有相同程度的增强疾病的严重程度和死亡率比未经处理的对照小鼠感染梭状芽孢杆菌。研究者也观察到类似的效果在老鼠身上使用非甾体抗炎药阿司匹林。

进一步定义的具体机制驱动这些非甾体抗炎药的脱靶效应,研究人员观察了线粒体功能在结肠上皮细胞在体外和老鼠。他们观察到非甾体抗炎药和梭状芽孢杆菌毒素增加结肠上皮细胞线粒体损伤和破坏了几个重要的线粒体功能。

“我们的研究进一步证明了非甾体抗炎药的临床重要性c . diff患者感染和揭示了为什么这两个的组合可能是有害的,”资深作者约瑟夫·p·Zackular说,博士,研究员和助理教授病理学和实验室在费城儿童医院的医学。

“我们机械的发现是一个起点为进一步研究,旨在了解在c . diff线粒体功能的影响感染。这些数据也可以通知NSAID-mediated线粒体解偶联如何影响其他疾病,如小肠损伤,炎症性肠病、结肠直肠癌。”